Ravimiarendusele pakuvad uusi võimalusi süstikpeptiidid

Ülo Langel: „Olen paadunud keemik ja mind huvitab eelkõige see, kuidas annab tänapäevaseid meetodeid kasutusele võttes juurutada keemiaalast lähenemist ravimiarenduses.“

MARGUS MAIDLA

Professor Ülo Langel on üks kuulsa TÜ keemiahoone ruumi 414 kasvandikest.1 Tähtsama osa oma karjäärist on Langel teinud Rootsis Stockholmi ülikoolis, kus ta on praegugi neurokeemia ja molekulaarse neurobioloogia professor. Kümmekond aastat tagasi alustas Langel uuesti koostööprojekte oma alma mater’iga – juhib teadusgruppi ja loeb loenguid Tartu ülikoolis. Sellegipoolest on ta Eesti Teaduste Akadeemias mitte liige, vaid välisliige.

Täna, 27. septembril, esitletakse Tartu ülikooli raamatukogus professor Ülo Langeli monograafiat „CPP, Cell-penetrating Peptides“.

Neid Eesti teadlasi ei ole palju, kelle teaduslik mõjukus võimaldab välja anda oma valdkonda rahvusvaheliselt mõjutava monograafia. Ülo Langelil ilmus hiljuti tema esimene autorimonograafia „CPP, Cell-Penetrating Peptides“. Tõenäoliselt ei saa ravimiarendusest ja arstiteadusest süvitsi huvitatud inimene üle ega ümber prof Langeli monograafiast. Kui kaugele ja kõrgelt monograafia maailma teadustaevas lendab, näitab aeg, tähelepanuväärne saavutus on see igal juhul.

Monograafias on juttu süstikpeptiididest (CPP), mille eestikeelne terminoloogiline vaste ei ole veel kinnistunud ja väga levinud. Umbes 25 aastat tagasi avastatud süstikpeptiidid on (lühikesed) peptiidid, mis on võimelised läbima biomembraane ning kaasa võtma ka nende külge kinnitatud biomolekule, nt valgud, oligonukleotiidid jm.

Seetõttu on viimastel kümnenditel süstikpeptiidide abil juurutatud hulk tehnoloogiaid rakusiseste ja biobarjääriüleste protsesside mõjutamiseks. Nii on leitud üksjagu uusi rakusiseseid interaktsioone, mida saab biomolekulide abil nihutada, nt interaktsioonid rakusiseste valkude vahel. See tehnoloogia annab ka võimaluse tulemuslikuks geeniteraapiaks. Erilist huvi tuntakse võimaluste vastu mõjutada ajus toimuvaid protsesse. On selge, et süstikpeptiidide kasutamine on avanud täiesti uued võimalused ravimite väljatöötamiseks ja kasutamiseks.

Ülo Langel: „Väidan kindlalt, et kompetents ja potentsiaal ravimiarenduseks on Eestis täiesti olemas ja me ei tohiks seda maha magada, aga ei leia ka, et selle potentsiaali administratiivtehniliseks realiseerimiseks peaks pingutusi tegema mina või mõni teine professor kuskilt instituudist.“

Erakogu

Oled Tartu ülikooli tehnoloogiainstituudi molekulaarse biotehnoloogia professor ning täisprofessor (mitte külalisprofessor), oled olnud Tartu ülikoolis juba aastast 2010 (etis.ee andmetel). Kuid oma peamise karjääri oled teinud Rootsis, kus oled praegu Stockholmi ülikooli neurokeemia teaduskonna neurokeemia ja molekulaarse neurobioloogia professor, samuti oled Eesti Teaduste Akadeemia välisliige, mitte lihtsalt liige. Kelleks ennast pead, kas Rootsi või Eesti teadlaseks? Kas selline küsimuse asetus on üldse asjakohane?

Ametlikult alustasin Rootsis tööd oktoobrist 1987, aga kogu perioodil, mil ma olen Rootsis elanud ja teadust teinud, ei ole ma kunagi kaotanud sidet Eesti teadlaste ja teadusasutustega. Tunnen ennast kas eesti-rootsi või siis rootsi-eesti teadlasena. Viimased 12 aastat ehk siis 2007. aastast alates olen olnud tihedalt seotud Tartu ülikooli tehnoloogiainstituudiga. Toona tehti ülikoolist ettepanek alustada 2007. aasta sügisest koostööd ning toetati ka rahaliselt uue laboratooriumi töö käivitamist. Olin ettepaneku üle äärmiselt rõõmus, sest eks neid koostööettepanekuid on mulle aeg-ajalt laekunud ka teistest ülikoolidest, aga naasmine Tartusse on mul ikka meeltes mõlkunud, isegi juba perioodist, mil ma 1990ndatel lugesin külalisprofessorina loenguid arstiteaduskonnas. Eks ma olen pendeldanud nende kahe koha vahel pidevalt ja pendeldan ka edasi. Tegelikult on neid pendeldamiskohti märksa rohkem kui Eesti ja Rootsi, aga eesti kultuur on jäänud ka Rootsis olles minu jaoks kõige põnevamaks ja ka eesti teaduse arengust osasaamine on jäänud mulle sisemiselt kõige tähtsamaks.

Markeeri palun oma teadlasetee.

Juba enne keskkooli oli mulle selge, et mind huvitab keemia. Meie traditsiooniline ajakiri Horisont oli kindlasti üks neist, mis minus seda huvi äratas juba päris noorena. Seepärast alustasin 1969. aastal Tartu ülikooli keemiaosakonnas õpinguid, mis lõppesid 1974, doktori(kandidaadi)kraadi kaitsesin Tartu ülikoolis 1980. aastal ning pean ennast siiamaani paadunud keemikuks. Olin ülikoolis spetsialiseerunud orgaanilisele ja bioorgaanilisele keemiale ning sattusin seepärast sellesse kuulsasse keemiahoone laborisse 414, millest on ka Sirbis pikalt kirjutatud,2 seega pole mõtet siin üle rääkida. Meil oli seal ruumis väike nurgake – füüsikalise biokeemia ring, juhendas seda Avo Aaviksaar ja pärast praegune akadeemik Jaak Järv, kuid minu andmetel veel varasemal perioodil, umbes 60ndatel, olid seda ringi juhendanud ka Viktor Palm ja Tullio Ilomets. Minul õnnestus seal 70ndatel umbes kümmekonna aasta jagu veeta oma teadlaskarjääri algus ja see periood oli tõeliselt stimuleeriv, sest nii meie nurgakeses kui ka kogu ruumi põhilisemas molekulaarbioloogia laboratooriumis eesotsas Artur Linnu, Richard Villemsi, Mart Saarma ja Mart Ustavi ja teistega pandi seal ikka tööle pihta maksimaalselt. Meenutan, et toona olin võimeline töötama sellise kaheööpäevase tsükliga, kus 36 tundi järjest oli töö laboratooriumis ja sellele järgnes 12 tundi puhkust ning siis jälle uus töötsükkel laboris …

Professor Ülo Langel on juhendanud 51 doktoranti.

Erakogu

Ei tea, kas tänapäeva noorte teadlaste puhul võib ka sellist töökust täheldada …

Kui minna mõnda heasse Ameerika laboratooriumi, siis seal hiinlaste ja jaapanlaste seas näeb küll sellist töökust ka tänapäeval.

Aga Eestis noorteadlaste puhul …

Ma ei julge öelda, et seda ei toimu, aga ma näen seda vähem. See oli tohutu entusiasm ja huvi, mis meid toona edasi viis. Kogu aeg oli soov näidata, et töö areneb ja oli soov tulemusi saavutada. See oli üks äärmiselt põnev eluperiood. Muidugi saime kogu aeg molekulaarbioloogidelt märkusi, et meie ei ole molekulaarbioloogid ja et nende töö on hulga tähtsam, aga meie selle-eest tegelesime ensüümikineetikaga, millest tänapäeval ei taibata enam suurt midagi, aga toona oli ensüümikineetika meetod, mis aitas ensüümide toimemehhanisme kindlaks määrata. See meetod nõudis molekulaarbioloogiliste ja biokeemiliste teadmiste ühendamist, ka matemaatilist käsitlust ning toona tegelesime kõige sellega väga entusiastlikult. Ka tulemused olid toona päris kenasti publitseeritavad, aga ei saa öelda, et me lõime midagi läbimurdelist, sest tänapäeva meetodid võimaldavad kõige selle teada saamiseks hulga täpsemaid lahendusi.

Lõppkokkuvõttes oli meil üsna tunnustatud labor juba toona, aga ehk on peamine kogemus toonasest perioodist see suur rõõmutunne, mis valdab, kui õnnestub midagi omaenda aju ja kätega ära teha. 1980. aastal kaitsesin keemiakandidaadi kraadi ja pärast seda töötasin alla kümne aasta arstiteaduskonnas, olin nooremõppejõud ja dotsent ning õpetasin mitmesugust keemiat arstiteaduskonna tudengitele. Too oli periood, mille kõige tähelepanuväärsem tulemus oli arusaam, et ma ei soovi keemiat õpetada, eriti kui keegi seda väga õppida ei taha. Kohtasin toona paljusid arstiteaduskonna tudengeid, kellel puudus vähemgi huvi keemiaalaste teadmiste vastu. Jätkus ka teadustöö, peamiselt biokeemia kateedris, praeguse professori Mihkel Zilmeriga, kuid rõhuasetus oli siiski selline, et teadustöö jäi tagaplaanile ja õppetöö oli tähtsam.

Mingil hetkel kulmineerus see kõik selgeks sisemiseks tunnetuseks, et tahaksin kuhugi Eestist välja saada, et rohkem rõhku panna teadustööle. 1987. aastal õnnestus Eesti Teaduste Akadeemia toel saada Stockholmi Tamás Bártfai laborisse, hakkasin tegelema neuropeptiidide ja -retseptoritega ning see oli äärmiselt põnev, sest olin mõnevõrra juba varasemalt kokku puutunud muskariinsete retseptorite uurimisega, seega oli see loogiline jätk senisele tegevusele, et jätkasin neurobiokeemia alaste uuringutega.

Stockholmis õnnestus mul kohtuda professor Viktor Mutiga,3 kellega koos tegelesime peptiid galaniiniga, mille Viktor Mutt oli hiljuti avastanud. Seega mul vedas ja teaduslikus mõttes olin sattunud üsna kuuma kohta. Viktor Mutist on Eesti meedias kahetsusväärselt vähe räägitud – äärmiselt edukas ja viljakas eesti soost teadlane, kes emigreerus 1943 Rootsi ja tõusis seal biokeemia professoriks. Ta oli üks Rootsi esinduslikumaid biokeemikuid ja minu teada esitati teda mitmel puhul ka Nobeli auhinna kandidaadiks.

Sellest alates hakkasin tegelema süvendatult peptiidide uurimisega, tasapisi õnnestus iseseisvaks uurijaks saada ja panna käima peptiidi sünteesi ja peptiidide endi uuringud.

Peptiidid on lühemad järjestused pikkade valkude järjestustes ning neil on väga palju aktiivsuse näitajaid. Mulle pakkus huvi peptiidide bioaktiivsus.

Peptiidi keemia ja peptiidi aktiivsuse uurimine on tänapäeva ravimiarenduses levinud, kuid see on ka keeruline, sest peptiidid kipuvad ruttu lagunema ja nende bioloogiline aktiivsus organismis võib olla muutlik. Peptiididest teatakse üsna vähe, näiteks võib tuua insuliini, mis on üks peptiidne diabeediravim. Tegelikult on peptiidseid ravimeid turul päris palju, nii et võib ette kujutada, kui palju neid teaduslikult uuritakse. Kuigi ravimiteks pääsevad väga vähesed peptiidid, olen kindel, et peptiidikeemial baseeruvaid ravimeid on turule tulemas veel palju.

1990ndate keskel õnnestus siseneda sellisesse teadussuunda, millele head eestikeelset vastet veel ei olegi, me alles vaidleme sellel teemal kolleegidega, aga ehk nimetame neid siis süstikpeptiidideks. Inglise keeles Cell-Penetrating Peptides, CPP ehk otsetõlkes rakku tungivad peptiidid, aga minu arust terminina ei kajasta see otsetõlge päris hästi nende olemust. Vahel on CPP tõlgitud ka kullerpeptiidideks, sest neid saab organismis saata täpselt sinna, kuhu vaja ja riputada sealjuures neile külge ravimimolekule.

Hiljuti ilmus minu sulest CPP-teemal täiemõõduline monograafia. Võibki öelda, et viimasel perioodil teadlasena on CPPd olnud minu peamine tegevusala ja neuropeptiididega ma enam eriti tegelenud ei ole.

Kui palju erineb noore PhD tudengi ellu- ja töössesuhtumine teie omaaegse ruumi 414 omast?

See, mis toimus selles laboris 1970ndatel, oli süntees entusiasmist, uudishimust ning ka olukorrast teaduses üleüldse. Lisaks, vähemalt minu jaoks, muutis ümbritsev nõukakeskkond enamiku tegevusalasid peale teaduse küllaltki mõttetuks. Seega oli laboritegevus noortele teadlastele nagu hapnik ja võimukandjate sekkumist polnud ka eriti näha. Kindlasti on ka tänapäeval selliseid vanamoodsaid noori teadlasi, kuigi neid on ehk vähem. Ka ellusuhtumine võib olla väga tõsine, kui saadakse aru, et loominguline teadus on maailma kõige põnevam tegevusala ning et materiaalsed hüved pole eesmärk omaette.

Mis on praegu uurimisfookuses? 2019. aasta lõpus saab läbi institutsionaalne uurimistoetus (IUT) „Trans-barrier targeting“.

Praegu on mul veel aktiivses tegevuses kaks laboratooriumi. Stockholmi ülikoolis on peale minu enda jäänud veel kaks inimest tööle. Tartus on koos tudengitega üle kümne inimese ja üritangi viimasel ajal nihutada fookust Stockholmist Tartusse.

Rootsis peab professor minema 67aastaselt pensionile, minu puhul on seda praegu nihutatud 69 aasta peale. Tartus saab meil aktiivne IUT aasta lõpu seisuga läbi, oleme sisse andnud uue taotluse. Kas seda õnnestub saada, selgub alles aasta lõpu poole. Teaduse finantseerimine on üsna raskes seisus ja seetõttu võib igasuguseid üllatusi oodata. Kuna ma vaikselt tõmban Stockholmis otsi koomale, siis seda energilisemalt saan jätkata Tartus, nii palju kui jaksu jätkub.

Lisaks on meil aktiivne tippkeskuse programm ja mõned väiksemad programmid, näiteks alustame just koostööd akadeemik Mart Ustavi ja Eesti ühe juhtivama biotehnoloogiafirmaga Icosagen. Icosagenis kasutatakse tehnoloogiatest just peptiidtehnoloogiat. Neil on isegi üks minu laboris tuvastatud peptiid, mida nad ise firmas kutsuvad slängis „reagent 007“, sest see lihtsalt on niivõrd tõhus.

Teen koostööd ka ettevõttega Selfdiagnostics, kes on meile juba mitmel aastal järjest uurimisraha andnud ja isegi kaks doktoranti on nende tulemuste toel oma töö kaitsnud. Selfdiagnostic juurutab lihtsasti käsitletavaid koduseid analüüsimeetodeid, et inimene saaks ise kodus teha endale tervisega seotud analüüse, sh geenianalüüsi. Võtnud endalt tilga verd või uriini, on sealt võimalik DNA eraldada ja sellest teatud tulemusi saada.

Alustasime suguhaiguse klamüüdiaga, mille jaoks oli meil prototüüp juba olemas, seega minu kui teadlase jaoks on see probleem lahendatud ja enam erilist huvi ei paku. Praegu tegeletakse projekti raames rohkem tootmis- ja turundusprobleemidega, et väikese karbi mõõtu test jõuaks laborist iga vajaja koju. Töö jätkub uute paljulubavate analüüsiprototüüpide kallal.

Kuid rääkides praegustest uurimissuundadest, siis nagu ma ütlesin, olen paadunud keemik ja mind huvitab eelkõige see, kuidas annab tänapäevaseid meetodeid kasutusele võttes juurutada keemiaalast lähenemist just ravimiarenduses, kuigi ma ise ravimiarenduse spetsialist ei ole. Aga selliseid Eestis üldse napib, see on asja üks pool. Teine pool on see, et mulle pakub jätkuvalt huvi, miks üleüldse need lühikesed süstikpeptiidid töötavad. Veel 30 aastat tagasi ei oldud nende olemasolust teadlikki. Arvati, et selline asi ei ole üldse võimalik. Kui me esimesed artiklid avaldasime, siis oponendid väitsid kaljukindlalt, et see kõik on jama ja selline asi ei ole üleüldse võimalik. Tavaline kriitika oli, et peptiidid lihtsalt ei sisenegi rakkudesse – see pole võimalik.

Esimesed katsed me tegime Tartus ja paralleelselt Stockholmis 90ndate keskel ja teisel poolel. Minu tollane PhD-tudeng Margus Pooga oli see, kes esimesed peptiidide rakku sisestamised Tartus läbi viis. Võibki öelda, et võrreldes ükskõik millise teise maailma ülikooliga tehakse Tartu ülikoolis süstikpeptiididega väga tõsist tööd.

Eestis on minuga koostööd teinud või siis süstikpeptiididega seotult uurimistöid avaldanud üle kümne teadusgrupi.

Erakogu

Ülo Langeli raamatud: kuhjas on kolm ilukirjanduslikku raamatut ja viis tema toimetatud raamatut süstikpeptiidide teemal, üks neist tõlge hiina keelde. Samuti on virnas üks kamba peale kirjutatud õpik. Ning muidugi neli aastat kirjutatud monograafia süstikpeptiididest.

Erakogu

Räägime mõne sõna ka süstikpeptiidide monograafiast „CPP, Cell-Penetrating Peptides“, mis hiljuti trükikojast välja tuli. Saatsid mulle pildi, kus on virna laotud kõik kümme sinu kaasautorsusega ilmunud raamatut – saan aru, et see ei olnud esimene selleteemaline trükis.

No selle pildi peal olevas kuhjas on kolm ilukirjanduslikku raamatut ja viis minu toimetatud raamatut, mis on ka süstikpeptiidide teemadel, kusjuures üks neist on tõlge hiina keelde. Samuti on seal virnas üks õpik, mis on meil kamba peale kirjutatud.

Nii et kõige viimane üllitis „CPP, Cell-Penetrating Peptides“ on ikka ainukene ja puhtakujuline minu autorimonograafia. Kõik mu viimased raamatud on ilmunud Springeri kirjastuselt ja viimane neist ilmus Springer Nature poolt. Mul on selle kirjastusega kujunenud väga head töised suhted. Tunnistan, et mulle väga meeldis seda raamatut kirjutada, ma tõesti nautisin protsessi. Kokku võttis see neli aastat aega. Ma võtsin aega süveneda kõikidesse artiklitesse, tavaliselt ju selleks aega ei jagu, aga ma lihtsalt võtsin, seega monograafia, võibki öelda, et on pigem kokku pandud ilmunud artiklitest, mitte ei ole kirjutatud.

Kas on juba ka tagasisidet?

Nii palju, et juba enne ilmumist küsiti pidevalt, kunas raamat ükskord välja tuleb. Aga varasemate toimetatud raamatute pealt võib ehk midagi eeldada, mu viimane toimetatud raamat on internetis üle 80 000 kliki kogunud, mis on selline keskmine tulemus. Edetabeli tipus olevatele monograafiatele on klikke üle miljoni – see statistika puudutab nüüd Springeri kirjastuse raamatuid. Eks aeg näitab, kui paljud on huvitatud minu monograafiast.

Kuidas on lood Eesti ravimiarendusega? Kunas meilt esimene ravimikandidaat maailma lendab?

Üht-teist meil ju juba on. Icosageni tegevusest juba rääkisime, lisaks on meilt veel pungunud prof Mihkel Zilmeri ja emeriitprofessor Marika Mikelsaare Helluse bakter ja arstiteadlaste majas tegutseb aktiivselt professor Tambet Teesalu. Tõsi, ma ei tea, kui palju tema tegevusest ja patsientidest on seotud Eesti ja kui palju USAga, aga tal on ravimiarenduse perspektiivid selgelt silme ees.

Mis aga on meil Eestis puudu ja mida olen aastaid üritanud teadvustada, on see, et meil puudub selline struktuur, mis võtaks teadlastelt üle teaduse faasist väljunud projekte, et nende baasilt arendada välja konkreetsed tehnoloogiad. Näiteks maailma tugevate instituutide puhul on tavaline, et tehakse leping mingi ravimifirmaga, kes käib siis regulaarselt ja viskab pilgu peale instituudis avastatule või teaduslike tööde faasis olevatele tegemistele. Kui tal tekib mingi arenduse vastu huvi, siis edasise ta võtab oma know-how’ga üle ja kui lõpptulemus on positiivne, siis hakkab nii teadlane kui ka instituut saama tulu, mis ulatub kasumist 30–50 protsendini, oleneb, kuidas osatakse läbi rääkida. Sellist võimekust või lahendust Eestis ei ole.

Sellise koostöö initsiatiiv ja strateegia peaks ju lähtuma rektoraadist.

Olen seda teemat aastaid tutvustanud ka rektoraadi koosseisudele, viimasele pole veel jõudnud, aga tundub, et nad ei ole oma mõtete ja käsitlusviisiga selliseks initsiatiiviks veel valmis. Eks paljugi taandub ka ressursside puudusele. Ravimiarenduse ja kogu biotehnoloogia arendused nõuavad eraldi ja selgelt struktureeritud strateegiat, iseenesest ei juhtu paraku midagi. Teiselt poolt ei takista miski ülikoolidel enestel teha farmaatsiafirmadega lepinguid, aga ma ei ole näinud, et ka selle vastu oleks huvi.

Võimalik, et meil Eestis ei ole veel piisavalt tugevad ülikoolid, et mõni tõsiseltvõetav farmaatsiafirma meie vastu tõsiseltvõetavat huvi tunneks. Ega need asjad ka ühekordse pärimise peale liikuma hakka, selleks on vaja teha süstemaatilist ja sihikindlat tööd, et protsessid liikuma hakkaksid, aga praegu taandub paljuski kõik vahendite nappuse ettekäänete taha. Väidan kindlalt, et kompetents ja potentsiaal on ravimiarenduseks Eestis täiesti olemas ja me ei tohiks seda maha magada, aga ei leia ka, et selle potentsiaali administratiivtehniliseks realiseerimiseks peaks pingutusi tegema mina või mõni teine professor kuskilt instituudist. See vajab teistsugust ettevõtmist, et asjad nullpunktist liikuma hakkaksid. Maailmas liiguvad biotehnoloogias äärmiselt suured rahad ja meist on lihtsalt rumal seda ignoreerida, aga just seda me oleme juba aastaid teinud. Kõik taandub suuresti poliitilistele otsustele, sest nii palju kui ma kolleegide-teadlastega sel teemal vestelnud olen, siis arusaamine kõigist nendest ülal toodud aspektidest on väga hea, et mitte öelda konsensuslik, kuid ellu ja tegevusse need ühisarusaamad paraku ei jõua.

Ehk ütled lõpetuseks mõne sõna, mida sa sellest Tallinna tehnikaülikooli teaduse bürokraatia ja aruandluse saagast arvad, eriti meie teaduse alarahastamise tingimustes.

Mulle pole sugugi arusaadav, miks kulutati raha maksmiseks inimestele, kes nimetatud TTÜ projekti heaks ei töötanud. Lisaks tundub ka, et projekti administraatorid ei ole suutnud neile esitatud küsimustele anda ammendavaid vastuseid. Samal ajal märkan ka, millise mõnuga on ajakirjandus tigedalt viskunud teatud isikute kallale personaalselt. Ootaksin siiski kainet, emotsioonideta hinnangut kogu asjale, enne kui otsustatakse, kuidas jätkata.

1 Margus Maidla, Keemiahoone ruum nr 414. Eel- ja järellugu ning nimekiri kasvandikest, kes on ajanud võrseid üle kogu laia molekulaarbioloogia maailma. – Sirp 14. X 2016.

2 Margus Maidla, Richard Villems, Ruum, kus sündis Eesti molekulaarbioloogia. – Sirp 14. X 2016.

3 Viktor Mutt, ka Victor Mutt (29. XII 1923 Tartu – 9. IX 1998 Stockholm) oli eesti päritolu Rootsi arstiteadlane ja biokeemik, kes saavutas peptiidhormoonide uurijana rahvusvahelise tunnustuse. Teda on mitmel aastal nomineeritud Nobeli auhinna saamiseks. Galaniini avastas Viktor Mutt 1983. aastal koos oma kolleegidega. Galaniiniga on seotud paljud neuronaalsed protsessid, näiteks mälu, valusüsteemid, söögiisu regulatsioon. Lisaks ka diabeet ja epilepsia.

Kui sulle meeldis see postitus jaga seda oma sõpradega

[LoginRadius_Share]

Leia veel huvitavat lugemist

Värske Rõhk
Hea laps
LR
Keel ja kirjandus
Akadeemia
Kunstel
Muusika
Õpetajate leht
Täheke
TeaterMuusikaKino
Vikerkaar
Looming
Müürileht