Meie isikliku molekulaarse kaitseväe käsuliinidest

Pärt Peterson

Nobeli meditsiinipreemia 2011 anti Beutlerile ja Hoffmannile kaasasündinud immuunsuse käivitumise avastamise eest ja Steinmanile põõsasrakkude (dendriitrakk) ja nende rolli avastamise eest immuunsusmehhanismis.          Alates XVIII sajandi lõpust, kui Edward Jenner alustas rõugetevastast vaktsineerimist, on otsitud tõhusamaid viise, et luua ennetavaid kaitsemehhanisme ohtlike haiguste vastu. Vaktsineerimise täpsemaks häälestamiseks on vaja tunda immuunsüsteemi sügavamaid mehhanisme. Tänavused meditsiini  nobelistid on oma töödes otsinud vastust küsimusele, kuidas meie organism reageerib sissetunginud haigustekitajatele. Uued avastused on olulised verstapostid immuunsüsteemi tundma õppimisel ja tõhusamate vaktsiinide väljatöötamisel.   

Iga kord, kui meid haarab sügisene nohu või kurgupõletik, asub organism pealtnäha tüütu  infektsiooni tagajärjel võitlusse organismi tunginud patogeenidega. Üldjuhul me ei taju immuunsüsteemi olemasolu ja alles siis, kui meid on rünnatud, märkame seda kui kaitseinglit, näiteks palaviku näol. Viirused ja bakterid on miljonite aastate käigus kohandunud peremeesorganismidega, otsides Achilleuse kanda, nõrka kohta, kust kaitsebarjääridest läbi tungida. Võidurelvastumine on aga mõlemapoolne, sestap on ka inimese immuunsus  arenenud keeruliseks regulatsioonide ja signaalide võrgustikuks, et tagada kaitse haigustekitajate vastu.     

Tänavuaastane meditsiini Nobeli auhind läks immunoloogidele, kes on teinud läbimurdeavastused sellest, kuidas meie organism kaitseb ennast infektsioonide vastu. Pool preemiast jagati kahe teadlase, ameeriklase Bruce  Beutleri (Scrippsi instituut) ja prantslase Jules Hoffmanni (Prantsusmaa Rahvusliku Teadusuuringute Keskuse molekulaar- ja rakubioloogia instituut Strasbourgis) vahel. Teine pool preemiast anti Kanadas sündinud, aga enamiku oma uurimistööst Rockefelleri ülikoolis (US A) teinud Ralph Steinmanile. Teaduse areng on täis keerdkäike ja vahel võib kõrvaltvaataja jaoks tähtsusetu seik viia suurema avastuseni. Hoffmanni uurimisobjektiks  oli pealtnäha lihtne ja sügisesel õunaajal kodudes nii tüütu külaline nagu tavaline äädikakärbes (teaduskeeli Drosophila). Ent äädikakärbes on olnud geneetikute lemmikobjekt juba alates Thomas Morganist, kes eelmise sajandi alguses oli avastanud kromosoomid ja selle eest ka 1933. aastal Nobeli teenis. Äädikakärbse geneetikat on erakordselt hästi uuritud ja mudelloomana võimaldab ta uurida paljusid imetajatele ühiseid füsioloogilisi protsesse, ka  organismi arengut. Hoffmanni ei paelunud mitte niivõrd geneetiline või arengulooline aspekt, vaid see, kuidas putukad end kaitsevad mikroobide vastu. Eelkõige, mis on need emakeselt looduselt äädikakärbsele kaasa antud kaitsevahendid, mis võimaldavad edukalt toimetada bakteritest küllastunud keskkonnas – teadupärast tõmbavad looduses toimuvad mädanemisprotsessid kärbseid ligi magnetilise jõuna, seejuures edukalt ära hoides omaenda  nakatumise.     

Koos oma kaastöötajatega avaldas Hoffmann  ajakirjas Cell 1996. aastal artikli, kus kirjeldatakse geeni nimega Toll, mida on vaja äädikakärbse immuunsüsteemi aktiveerimiseks, et kaitsta kärbest seente ja bakterite infektsioonide eest. Toll-geen ei olnud teadusmaailmale tundmatu – see on üks geenidest, mis oli toonud tema esmaavastajale, saksa arengubioloogile Christiane Nüsslein-Volhardile (Max Plancki arengubioloogia instituut) omakorda meditsiini Nobeli preemia 1995. aastal. Selle geeni  nimigi on Nüsslein-Volhardi antud, nimelt hüüatas ta laboris esimest korda Toll-geeni mutandiga kärbest nähes: „Das ist ja toll!” (see on äge!). Üks äädikakärbse uurijate omanäolisi privileege on olnud omistada avastatud geenidele naljakaid, sageli üsna kummalisi nimesid, millel on kaudseid seoseid vastavate geenide mutantidega, nagu maggie (Maggie Simpson), cheap date (mutandid on tundlikud alkoholi suhtes), fruity (viide homoseksuaalsusele, isaskärbsed  ei huvitu emastest), tinman (emrüotel peatub südame areng) jms.       

Beutler sidus Hoffmanni rühma äädikakärbses avastatud Toll-geeni imetajate immuunsüsteemiga. Inimese immuunsüsteem on märgatavalt keerulisem, aga Hoffmanni avastused andsid Beutlerile selleks olulise hüppelaua. Evolutsioonibioloogide järgi on nii putukate kui ka imetajate ürgsem, kaasasündinud immuunsüsteemi osa kujunenud samalaadsetest ehitusplokkidest ja mitmeti sarnane.  Hoolimata sellest, et ajalooline divergents putukate ja imetajate eellaste vahel on toimunud enam kui 800 miljonit aastat tagasi. Teisalt on kõrgema evolutsioonitasemega imetajates läinud areng mitmeti kaugemale. Ühe olulise erinevusena on imetajatel lisaks kaasasündinud immuunsüsteemile ka kõrgema tasemega adaptatiivse ehk eluajal omandatud immuunsüsteemi elemente.       

Varsti pärast Tolli-sarnase geeni kirjeldamist imetajates saadi aru, et selle geeni toodetud valk asub immuunrakkude välismembraanil ja  toimib omalaadse sensori-retseptorina viiruste ja bakterite suhtes. Tõsi küll, kulus mitu aastat, enne kui jõuti arusaamisele, kuidas samalaadsed imetajate TLR (Toll-like receptor) molekulid toimivad. Lihtsamaks ei teinud olukorda seegi, et inimesel on vastavaid geene äädikakärbse ühe asemel tervelt kümme! Beutler teadis, et bakterite rakuseinad on kaetud toksiiniga LPS, mille süstimine katseloomadesse jäljendab bakteriaalset infektsiooni  ning aktiveerib immuunsüsteemi. Beutleri suurim ülesanne oli leida imetajates retseptor, mis tunneb ära bakterite toksiinimolekuli ja seejärel alarmeerib immuunsüsteemi. Kaks aastat pärast seda, kui Hoffmann oli avastanud TLR-retseptori äädikakärbses, tuvastas Beutler sama retseptori ka imetajates. See leid avas uue teadussuuna immunoloogias, kus ka teistele TLR-perekonna retseptoritele hakati omistama viiruste ja bakterite äratundmise signaale.  Võib öelda, et TLR-perekonna molekulid on need olulised signaalpostid, mille abil meie organismi immuunsüsteem saab teada infektsioonist. Lisaks on TLR-molekulid omased spetsiifilistele immuunrakkudele – makrofaagidele ja dendriitrakkudele. See juhatab tänavuse kolmanda Nobeli laureaadi Steinmani juurde. Steinmanile antud auhind puudutab omapärast rakutüüpi – dendriitrakku, mille ta avastas koos teise Rockefelleri ülikooli teadlase Zan  Cohniga, uurides 1970ndatel aastatel põrnas olevaid immuunrakke. Esimene asi, mis teda avastatud rakkude juures köitis, oli nende rakkude ebatavaline välimus. Nimelt oli neil omapäraseid jätkeid, mis tekkisid ja kadusid, justkui oleks rakk lükanud välja jäsemed, et kombata ümbritsevat maailma. Nähtu innustas teda nimetama neid kreekakeelse sõna dendreon (puu) järgi dendriitrakkudeks. Algul tundus nimi talle endalegi harjumatu ja ta proovis kaua  leida mõnda teist sobivamat nime, muu hulgas kaaludes isegi claudiacyte’i oma lahutamatu elukaaslase Claudia auks, kellega tal on kolm last. Konsensus dendriitrakkude olemasolu ja ülesannete kohta tekkis alles 1980ndate jooksul, kui need olid paelunud juba väga paljude immunoloogide tähelepanu. Selleks ajaks oli dendriitrakkudest saanud mitme teaduslabori peateema ja need olid omandanud immunoloogia subkultuuris omalaadse kuuma teema  staatuse. Hakati aru saama, et dendriitrakkudel on tulevikus suur potentsiaal uute ravivõimaluste väljatöötamisel. Eelmise sajandi viimasel kümnendil Hoffmanni ja Beutleri avastatud TLR-retseptorid leiti õige pea olevat just eelkõige dendriitrakkude pinnal, mis on oluliselt suurendanud immunoloogide huvi dendriitrakkude vastu.       

Louis Pasteur, kuulus prantsuse mikrobioloog  ja immunoloog, kes leiutas pastöriseerimise ja marutaudi vaktsiini, on ütelnud: „Le hasard ne favorise que les esprits préparés” (ee juhus soosib ainult selleks valmis meelt). Steinman on oma ettekannetes laiendanud eelkäija mõtet viitega, et edu saadab siiski neid, kes on selleks saanud ka vastava ettevalmistuse. Tema unistus oli leida võimalusi rakendada enda avastatud immuunrakke uute ravivõimaluste ja vaktsiinide väljatöötamisel. Sellele pühendas  ta ka oma edasise teadustegevuse ja iseenda. Pärast haigestumist pankreasevähki püüdis ta kasutada dendriitrakke, et stimuleerida oma immuunsüsteemi võitluseks kasvajaga. Mitme teadlase arvates aitas see tal elada selle ühe raskeima vähivormiga märgatavalt kauem kui keskmine patsient. Rohkem kui neli aastat tagasi diagnoositud kasvaja oli lõpuks siiski liiga kaugele arenenud ja Steinman suri vaid kolm päeva enne Nobeli auhindade ametlikku  väljakuulutamist. Alates 1974. aastast on Alfred Nobeli testamendiga määratud auhinda võimalik anda ainult elavale teadlasele. Kurb uudis põhjustas segadust ka meditsiini Nobeli välja andva Karolinska instituudi komitee hulgas. Komitee lõplik otsus oli, et väljakuulutamise hetkel ei olnud nad Steinmani surmast teadlikud ja auhind, mille rahaline väärtus u 550 000 eurot, läheb tema perekonnale.   

Tänavuste nobelistide tööd on selgitanud, kuidas immuunsüsteem tunneb ära viirusi ja baktereid. Vaktsineerimine meenutab oma olemuselt paljuski organismis kunstlikult tekitatud ja kontrollitud immuunreaktsiooni, mis tagab efektiivse immuniteedi. Auhinda väärt  avastused võimaldavad ära kasutada eelkõige seda osa – töötada välja uusi ja paremaid vaktsiine, mis tekitavad tugevamat immuunvastust. Kuigi Steinmani ennast ei olnud võimalik päästa, on tehtud avastustel oluline tähtsus vähivastaste ravilahenduste väljatöötamises.