Eesti teadlaste panus bioravimitööstusse

Eesmärk on transgeense tehnoloogia siire Vietnami.

HARDI TAMM, ÜLLE JAAKMA, SULEV KÕKS

Tervisetehnoloogiate Arenduskeskus AS (kuni oktoobrini 2014 Reproduktiivmeditsiini TAK) koostöös Eesti maaülikooli ja Tartu ülikooli teadlastega on välja töötanud tehnoloogia biotehnoloogiliste ravimite saamiseks transgeensetelt veistelt. Projekti juhivad Tartu ülikooli professor Sulev Kõks ja Eesti maaülikooli professor Ülle Jaakma.

Selliseid lehmi, kelle piimast saab ravimeid toota, on maailmas veel väga vähe ja need on haruldased. Transgeense tehnoloogia juurutamine ravimitööstuses on revolutsioonilise tähtsusega, kuna võimaldab muuta ravimitootmise odavamaks ja kvaliteetsemaks. On ennustatud, et u 15 aasta pärast toodetakse suur osa ravimite toimeaineid transgeense tehnoloogia abil. Selliseid toimeaineid kasutatakse hormoon­asendusravis (nt insuliin diabeedi puhul, kasvuhormoon kasvuhäirete puhul), immuunmoduleerivas ravis nn bioloogiliste ravimite koostises (nt kasvajavastased, reumavastased ja psoriaasivastased ravimid). Need kaks ravimirühma on ravimitööstuses müügiedu tipus, enamiku nende esindajate aastane käive ületab ühe miljardi dollari mahu. Praegusel ajal toodetakse selliseid ravimeid rekombinantse DNA-tehnoloogia abil raku- või bakterikultuurides. Selliste tootmistehnoloogiate puuduseks on väga kõrge omahind ja produkti ebaühtlane kvaliteet (ravimeid toodetakse väga suurtes kogustes ning ravimi ühtlane kvaliteet on üks tähtsamaid kriteeriume).

Transgeenne tootmistehnoloogia võimaldab vajalikku peptiidi toota piimas. Transgeense tehnoloogia eelduseks on transgeense looma olemasolu, kelle genoomi on sisse viidud vastavat ravimi toimeainet (kasvuhormoon, insuliin jms) kodeeriv inimese geen, mis viiakse veise genoomi kloonimise käigus. Loomades toodetud insuliin on oma bioloogiliselt olemuselt parem kui bakteri- ja rakukultuurides toodetu, sest seda ei ole enam vaja täiendavalt inimeste jaoks modifitseerida. Hinnanguliselt peaks piisama 6–10 transgeensest lehmakarjast, et teadmismahukate tehnoloogiate ja Eesti teaduspotentsiaali abil välja arendada bioravimitööstus.

Kui transgeense looma „tegemise“ protseduur on keeruline, investeeringu- ja ajamahukas, siis loomakarja rajamiskulud ja karja pidamiseks vajalikud investeeringud on suhteliselt väikesed. Algstaadiumis tuleb esimesed karja liikmed luua kunstlikult, kui aga vajaliku genoomiga loomad on juba olemas, võib loodus asja üle võtta. Lehmade viljastamine käib samamoodi nagu igapäevases loomakasvatuses. Eesti oma insuliinilehmade kari oleks selle projekti tähtsamaid eesmärke. Projekti juhtiva Tervisetehnoloogiate Arenduskeskuse (Tervise TAKi) ülesandeks jääks karja ülalpidamine ja „imepiima“ lüpsmine. Ravimitööstuse loomist ei planeerita, vaid partnerina kaasatakse ravimifirma. Lehmalt lüpstakse ravimi tootmiseks vajalikku „toorainet“, ravim tuleb sealt eraldada, kontrollida, analüüsida ja siis ravimiks rakendada. Siit rändaks toimeaine farmaatsiafirmasse, kus sellest toodetakse traditsioonilise väljanägemisega ravim.

Maailma turusituatsioon soodustab transgeense tehnoloogia juurutamist. Ravimitööstuse huvi transgeense tehnoloogia vastu on tingitud suurest bioloogiliste ravimite defitsiidist. Eriti terav on defitsiit vaesemates ülerahvastatud riikides. Näiteks võib tuua inimese insuliini, mida kasutatakse suhkurtõve ravis. Kuigi tegemist on vana ja tuntud raviviisiga, on siiski üheks peamiseks suhkurtõvesse suremise põhjuseks insuliini kättesaamatus. Arvestades suhkruhaigete arvu vajatakse näiteks Aasia arengumaades aastas kokku 20 tonni insuliini. Praegu suudetakse osta alla nelja tonni ja selle põhjuseks on ravimi kõrge hind. Insuliini tootmiskulu on praegustes tingimustes 75 USA dollarit grammi kohta. Kui toota insuliini transgeense tehnoloogia abil lehmapiimast, langeks hind rohkem kui kolm korda – 20 USA dollarit grammi kohta. Praeguses arendustöös on plaan esialgu luua väike kümne lehmaga kari, kelle piimast saaks toota 300–400 kg insuliini, millest piisaks poolele miljonile patsiendile.

Peale Tervisetehnoloogiate Arenduskeskuse on maailmas neli firmat, kes suudavad ravimitööstusele luua suuri transgeenseid loomi. Nende tootmine on keskendatud kallitele niširavimitele Euroopa ja USA turule. Eesti teadlaste eesmärk on liikuda massiravimiga Aasia suurtele turgudele, kus konkurentsieeliseks on suurem tootmismaht.

Transgeense tehnoloogia arendustöö

Välja arendatud tehnoloogia võimaldab luua erinevaid transgeenseid embrüoid ja neid siirata, samuti on olemas oskusteave transgeenset loodet kandvate emasloomade ja vastsündinud vasikate eest hoolitsemiseks. On olemas üksikud transgeensed loomad. Seega on projekti käigus rajatud vajalik platvorm bioloogiliste ravimite tööstuses innovaatiliste lahenduste loomiseks. Eesti teadlastel on olemas kogu tehnoloogia: seadmed, meeskond, oskused ja tulemused. Samuti tegevusplaan järgmisteks aastateks.

Praegune arendustöö seis ei võimalda tulemuste kiiret kommertsialiseerimist, sest riskide maandamiseks eeldavad investorid mitte üksikute loomade olemasolu, vaid väikest karja, kus kõigi loomade piimas on soovitud produkti sisaldus kontrollitud. Arvestades transgeense tehnoloogia keerukust ja veiste pikka sigimistsüklit võtab see veel mitu aastat aega. Senimaani minnakse edasi kolmes suunas: arendustöö loomakarja saamiseks, tehnoloogiasiirde ja koostööprojektide ettevalmistamine ning tehnoloogia täiendamine.

Siire Vietnami

Eestis väljaarendatud tehnoloogia on tekitanud huvi mitmes teadusorganisatsioonis ja ettevõttes üle maailma. Hanoi meditsiiniülikooliga (National Institute of Animal Sciences in Hanoi) sõlmiti möödunud aastal ühisprojekti käivitamiseks koostöölepe, mille eesmärk on transgeense tehnoloogia siire Vietnami. Koostööprojekti rahastab Maailmapanga ja Vietnami teadus- ja tehnoloogiaministeeriumi ühisprogramm „First“. Selle tulemusena sünniksid transgeensed loomad nii Eestis kui ka Vietnamis. Transgeensel tehnoloogial põhinev inimese insuliini tootmine peaks Vietnamis eeldatavasti käivitatama 2020. aastal.

Insuliinipuuduse ehk diabeedi all kannatab maailmas juba peaaegu 400 miljonit inimest ja uute haigestunute arv kasvab kiiresti. Maailmas kõige kiiremini kasvav diabeedihaigete populatsioon on Kagu-Aasias. Rahvusvahelise Diabeediföderatsiooni (International Diabetes Federation) andmetel on alates 1991. aastast Vietnamis diabeedi sagedus kasvanud ühelt protsendilt kuue protsendini. See tähendab, et peaaegu iga kümnes täiskasvanu on diabeedihaige. Eestis ja teistes Euroopa riikides on diabeetikuid umbes sama palju.

Samal ajal otsitakse partnereid tehnoloogia kommertsialiseerimiseks. Professor Sulev Kõks käis jaanuarikuus Prantsusmaal tuntud ravimifirmas läbi rääkimas koostöö järgmise etapi osas. Ravifirma soovil alustatakse juba sel suvel täiendava koostööprojektiga, mille eesmärk on transgeense tehnoloogia abil uute rekombinantsete valkude tootmine Tervise TAKis. Kui Prantsuse ravimifirmat huvitab Eestis konkreetsete valkude tootmine transgeensete loomade abil, siis Vietnami-poolne huvi on tehnoloogiasiire ja hilisem ravimi tootmine kohapeal. „Suure huvi üks põhjuseid võib olla asjaolu, et insuliinivajadus Kagu-Aasia turgudel on kaetud vaid 20% ulatuses ning diabeeti haigestumus suureneb väga kiiresti,“ selgitas prof Kõks.

Transgeensed lehmad Juuni ja Augustiina

2013. aasta suvel sündis Eesti esimene transgeenne lehmvasikas Juuni ja 2014. aasta suvel transgeenne lehmvasikas Augustiina. Kahjuks jäi Juuni tervis nõrgaks ja ta suri. „Kloonimise teel saadud transgeensete vasikate puhul teame, et esimese aasta jooksul on palju ohte. Projekti eripära ongi kriitiliste etappide olemasolu mitmes faasis, sh sündinud loomade tervis,“ selgitas üks projekti juhte, maaülikooli teadusprorektor Ülle Jaakma. „Teeme korrektiive oma tehnoloogiates, püüame saada parema kvaliteediga embrüot ja valida välja need, millest suurema tõenäosusega tuleb normaalne tiinus ja sünnivad normaalsed järeltulijad,“ kirjeldas Jaakma tehtavat tööd.

Augustiina peaks oma piimanäärmerakkudes tootma hakkama folliikuleid stimuleerivat hormooni (FSH), mis on aluseks kvaliteetsete munarakkude saamisele. Mõni aasta tagasi õnnestus teadlastel kloonida insuliini „lüpsvad” hiired ja see andis tegijatele kinnitust, et tehnoloogia õigustab ennast.