Personaalne meditsiin ja genoomika

Andres Metspalu: „Geeniandmete kasutamine diagnoosimisel või ravimisel ei ole veel nii rutiinne tegevus nagu röntgeniülesvõtte või vereproovi tegemine, aga seda võetakse järjest rohkem omaks.“

MARGUS MAIDLA

Eestis oma valdkonna käilakujuks kujunenud Tartu ülikooli biotehnoloogia õppetooli professor ja Eesti Geenivaramu direktor, akadeemik Andres Metspalu ütleb, et kui veel mõniteistkümmend aastat tagasi räägiti personaalsest genoomikast ja meditsiinist tulevikuvisioonina, siis praeguseks on personaalne käsitlusviis tõsiasi, mis võimaldab paremini diagnoosida ja ravida, lükata haiguse algust edasi.

Läbimurdelised uued tehnoloogiad võimaldavad genoomi järjest odavamalt sekveneerida ning vajaduse korral ka inimese rakke ja nende DNAd muuta.

Meenutagem geenifoorumi algust 2000. aastal. Millised olid sünni­raskused?

Andres Metspalu: Tegelikult kuulub geenifoorumi esmane idee toonasele TÜ kliinikumi juhile Jaanus Pikanile. Toona oli Geenivaramu sünnifaasis ja mõtlesime, kuidas seda üldsusele ja ka teaduskonnasiseselt tutvustada ning Jaanus pakkus välja, et teeme konverentsi. Ta oli toona Pärnu Konverentside üks korraldajaid ja seetõttu võtsime esimestel geenifoorumitel palju Pärnu Konverentside formaadist üle. Juba aasta varem oli minu õppetooliga liitunud Maris Väli, kes aitas mul 1999. aastal korraldada ülemaailmse HUGO (Human Genome Organization – M. M.) töötoa Tartus DNA chip-idest, mis oli, muide, väga kõrgel tasemel. Stanfordi ülikoolist oli näiteks kohal neli teadlast ja kuna geneetika valdkonna konverentsi vajadus oli muutunud üsna ilmseks seoses Geenivaramu kavandamisega, siis võttis Maris nende korraldamise oma õlule ja tegeleb sellega kuni tänapäevani. Kokkuvõtvalt võib öelda, et nii Pärnu Konverentside kui ka 1999. aasta workshop’i baasilt kasvas 2000. aastal välja esimene geenifoorum.

Läbivalt on geenifoorumi pealkirjades sõna „personaalne“, küll meditsiin, küll genoom jne. Räägiksime siis lõpuks selgeks: kui personaalne see personaalne ikkagi on?

Tõsi ta on, et meie teadusvaldkonnas on sõna „personaalne“ tähendus ajas muutunud. Kui kuusteist aastat tagasi oli ettekujutus, et genoomika ja meditsiin liiguvad personaalsuse poole, siis nüüd me meditsiinist enam niivõrd ei räägigi visiooni mõttes, sest see paradigma on juba käes, kuigi arenguruumi on veel kõvasti. Visiooni mõttes räägime personaalsest toidust, haridusest jne. Me sööme praegu standardset toitu, mis ei võta üldse arvesse personaalset mikrobioomi, me õpetame lapsi koolis standardsete mudelite järgi, aga nad kõik on äärmiselt individuaalsed oma võimetelt ja eeldustelt. Näeme ette, et liigutakse hulga personaalsema lähenemisviisi poole, kuigi praegu seda veel ei ole.

Siirdemeditsiini termin tuleneb teaduse saavutuste siirdamisest meditsiini. Kuidas geneetikal põhinev meditsiin siseneb kliinilisse meditsiini?

Ega geeniandmete kasutamine diagnoosimisel või ravimisel ole veel nii rutiinne tegevus nagu röntgeniülesvõtte või vereproovi tegemine, aga seda võetakse järjest rohkem omaks.

Kui siiamaani oli kliinilise meditsiini poolt peamine tõrge see, et isegi kõige tavalisemad geneetikal põhinevad protseduurid on kallid, siis järjest rohkem nähakse kulu kõrval ka suurepäraseid võimalusi, mida geneetika pakub. Kui riik on võtnud vastu strateegia, et personaalne meditsiin tuleb juurutada ja sotsiaalministeerium on võtnud tööle ka vastava asekantsleri, siis eks ta ikka selle juurutamise poole vääramatult liigub. Järjest rohkem arste tõdeb, et geeniandmete mõju on märkimisväärselt tähtsam kui ükskõik millise muu biomarkeri oma.

Eriti kiiresti on arusaam muutunud just viimasel paaril aastal, mil siin nähakse, et ka mujal maailmas on asutud usinasti sama asjaga tegelema. Ameeriklased, inglased, hollandlased, rootslased juba ammu … Soomlased alustasid eelmine aasta ja nüüd alustavad ka šveitslased oma personaalse meditsiini programmiga. Meil on edumaa, aga see kaob kiiresti, kui me ise edasi ei liigu. Meil ei ole plaanis teistega võistelda, vaid eesmärgiks on ikka pakkuda eestlastele uut kvaliteeti, uut tehnoloogiat, et paremini diagnoosida ja ravida, lükata haiguse algust edasi. Kõigile on selge, et geenidel põhinev info aitab kõigele sellele kaasa. See ei ole täiuslik instrument, mitte miski pole absoluutse lahenduse allikas. Näiteks kui tuli röntgeniaparaat, oli see ülimalt kasulik aparaat, aga köha vastu ta ei aita. Magnetresonantstomograaf MRI on kasulik aparaat, näitab aju sisse, aga skisofreeniat ei ravi. Samamoodi on geneetikaga: annab teatud vastuseid, ei lahenda kõiki ülesandeid, kuid tal on siiski paar tugevat eelist – ta on tõesti personaalne, mitte populatsioonipõhine ja teiseks tal on teatud juhtudel kaunis suur prognoosimisvõime, millised on konkreetse inimese terviseriskid.

Haigekassa üksinda ei suuda meid hoida kõikide hädade eest. Kui me ise igaüks panustaksime oma tervisekäitumisse, siis oleks tulemus võrratult parem, kuid siin ei aita kampaaniad ja üleskutsed lehtedes, et jooge vett või suitsetage vähem, siin peab lähenema individuaalselt. Vaja on igaühele üksikult öelda, millised on tema riskid ja siis hakkab ka midagi muutuma. Praegused diagnoosid ja ravimid on kõik populatsioonipõhised ja seepärast need ei sobigi paljudele. Saabuval sügisel maksab päris hea geenikiip umbes 20 eurot ja kuigi peaaegu teist sama palju kulub analüüsimisele, ei ole see kulu nii suur, et seda üks kord elu jooksul teha ei saaks. Et saavutada tulemust haiguste ennetamisel ja ravimite valikul, on vaja, et selline geenikiibi analüüs tehtaks suurele osale Eesti elanikest. Geenivaramu 50 000 koeproovi on paras alguseks, aga vaja on minna edasi kümme korda suuremate arvudeni.

Nii et kui arstid ütlevad, et juba aegade algusest ravitakse kõiki patsiente personaalselt, siis see on ebatäpne väide?

Loomulikult, nad arvatavasti mõtlevad, et ravivad patsiente personaalselt selles mõttes, et istuvad temaga kahekesi kabinetis või palatis. Diagnoosi- ja ravimeetoditega ravitakse populatsiooni keskmist ega võeta arvesse indiviidi, kes arsti vastas kabinetis istub, geneetilist kaasasündinud eripära. Kõik ravimidoosid põhinevad populatsiooniuuringutel, ja mis meie puhul veel eriti oluline, mitte Eesti populatsiooniuuringutel. Ravimiuuringuid tehakse mujal, mitte Eestis ja siis me olemegi silmitsi olukorraga, kus häda korral välja kirjutatud preparaat ei aita pea pooltel juhtudel – kas ei mõju üldse, mõju on väike või esineb tõsiseid tüsistusi.

Euroopa Liit on nüüdseks vastu võtnud personaalse meditsiini definitsiooni, mida kõik on tunnustanud detsembris Luksemburgis, kui kogunesid kõikide ELi maade tervishoiuministrid, ning see pärineb „Horisont 2020“ programmist, kus öeldakse, et personaalne meditsiin on see, kui kasutatakse molekulaarseid, s.t oomiksitel põhinevaid andmeid.

Resümeerivalt pean ikkagi tunnistama, et kõik liigub ja areneb personaalsuse suunas ja loomulikult tahaksin, et areneks kiiremini, aga tegelikult oleme küll edasi liikunud ja mitte paigal tammunud. Tänu meie biopangale (Eesti Geenivaramu), mis sai ellu kutsutud juba kuusteist aastat tagasi, liigume veel teiste maadega ikka rind-rinnalt samal joonel. Möödunud nädalal oli Brüsselis suur Euroopa Komisjoni korraldatud personaalse meditsiini konverents, kuhu Eestist oli kutsutud kaks ettekandjat. See näitab, et meie tegemiste vastu on suur huvi.

Mis viimas(t)est aasta(te)st on teis vaimustust tekitanud?

Ma tooks välja kaks aspekti. Esiteks on läinud täisgenoomne sekveneerimine nii odavaks, et isegi meie oleme suutnud teha viimasel aastal 2500 täisgenoomset sekveneerimist, ka soomlased pea sama palju ja inglased üle10 000, aga üldiselt on vähe maid, kellel on nii palju tehtud just täisgenoomset sekveneerimist. Ma ennustan selle jätkuvat odavnemist ning järgmisel aastal samal ajal on maailmas tehtud ehk juba miljon täissekveneeringut. Ka Brüsselis tõusis teemaks ühe miljoni eurooplase genoomi sekveneerimine lähiajal. Siin on otsene seos: mida rohkem sekveneeritud genoome, mida rohkem terviseinfot nende kohta, seda täpsemaks meie ennustus- ja prognoosiprogrammid lähevad.

Teiseks tooksin ma välja sellise silmapistva tehnoloogilise avastuse, nagu CRISPR-tehnoloogia (ingl clustered regularly interspaced short palindromic repeats), mis võimaldab mõne nädalaga inimese rakke ja nende DNAd muuta. See muudab täielikult edasist arengut. Loomulikult toob see kaasa suuri probleeme, eelkõige eetilisi. Kui teil on haige laps, siis te ju tahate, et laps oleks terve ja kui viga on geenides, siis saab selle väga täpselt ära remontida. Aga millal seda teha, mis saab pärast? Sada küsimust on õhus!

See avastus võimaldab muuta suunatult DNA koodi, muuta geenide järjestust ja pärast seda organismi tagasi panna. Umbes nii, et kui kogu genoom on paks raamat ja ühes sõnas on trükiviga, siis nüüd on see trükiviga võimalik parandada ja vale sõna õigega asendada. Toonitan veel kord, et tehnoloogiliselt on see erakordne saavutus. Ma ei kahtlegi, et mõne aasta jooksul antakse selle tehnoloogia avastajatele Nobeli auhind, arvan, et pigem varem kui hiljem, sest tegu on tõelise läbimurdega. Käibki juba terav diskussioon, kes peaks Nobeli saama. Esmaavastusele pretendeerib neli teadlast, aga ühe avastuse eest Nobeli teatavasti rohkem kui kolmele korraga ei anta. Tähelepanuväärne on seegi, et üks esmaavastusele pretendeerija on leedu teadlane Vilniuse biotehnoloogia instituudist. Seega pole üldse välistatud, et lõunanaabrid saavad peagi meie uuema ajaloo esimese Nobeli laureaadi, aga meie vaatame siin, näpp suus …

Praegu käivad selle avastuse üle tõesti kirglikud diskussioonid, sest küsimus ei ole ainult Nobeli auhinnas, mis loomulikult on suur au, vaid küsimus on ka patentide esmaõigustes. Selle tehnoloogia kaudu saab keegi kunagi miljardäriks.

Avastus on tähelepanuväärne sellegi nurga alt, et see puudutab ravimise poolt personaalses meditsiinis. Kui muidu mõistame personaalses meditsiinis ikka ennetamist ja prognoosimist, siis CRISPR-tehnoloogia on läbimurre just ravimises.

Kuidas on lood praegu Geenivaramu 52 000 koeproovi analüüsimisega?

Praegustest koeproovidest on 2500-le tehtud täisgenoomne sekveneering ja umbes 20 000 on uuritud geenikiibi abil. 30 000 on geneetiliselt veel täiesti läbi uurimata. Tegime rahataotluse infrastruktuuri programmile ja igal aastal oleme küsinud eri kohtadest raha. Paraku ebaõnnestunult. Riik maksis küll kinni koeproovide kogumise, aga analüüsimiseks ei ole veel raha leidnud. Ma ei saa riigile midagi ette heita, eks raha on eraldatud nii palju, kui palju jaksu on olnud. Ideid ümberringi on, aga raha alati vähe.

Kui laia pilti vaadata, siis genoomika on Eestis ikka väga kiiresti ja hästi arenenud. Oleme juurutanud uusi tehnoloogiaid ja küll kõik areneb omasoodu edasi: need genoomitehnoloogiad levivad meditsiini, ökoloogiasse, veterinaariasse jm.

Kuidas maailma sekveneerimistehnoloogiad on vahepeal arenenud? Kas esikohal on ikka Illumina tehnoloogia?

Illumina tehnoloogia on praegu kõige parem ja enamik kasutab seda, kuid tulemas on kolmas põlvkond, mis suudab sekveneerida pikemaid fragmente. Praegu sekveneerime 200 kuni 300 nukleotiidi ribasid ja peame nad hiljem kokku panema. Kui neid on väga palju, ja kohati on ribade sarnasus kaunis suur, siis võib juhtuda, et eksime nende rittapanemise järjestuses, seega on pikemate ribade sekveneerimine kaunis oluline. Aga tehnoloogia areneb nii kiiresti, et varsti on ka kolmas põlvkond minevik ja täiesti uued sekveneerimistehnoloogiad kasutavad mitte enam bioloogia või keemia põhimõtteid, vaid füüsikat. Puhas füüsika, loetakse elektriimpulsse. Sekvenaator on kui voltmeeter, mis DNA enda elektrone loeb.

Lõpetuseks ehk kiidusõna mõne geenifoorumi selle aasta esineja(te) kohta. Kelle ettekannet kõige rohkem ootate?

Kõige huvitavam on minu meelest professor Robert Plomin Londoni King’s College’i psühhiaatria, psühholoogia ja neuroteaduse instituudist. Tema räägib meile, kuidas geneetika on seotud õppimisvõime, intelligentsuse ja IQga. Mõistetavalt on see kaunis õrn teema, aga Plomin on sel alal maailmas parim. Ta räägib, kuidas kognitiivsed võimed on seotud geneetikaga ja paraku alushüpotees on see, et looduslikult ei ole me võrdsed. Kõik ei saa õppida reaalkoolis või Hugo Treffneri gümnaasiumis, osa peab õppima mujal ja võib olla sama õnnelik.

Mind ennastki huvitab järjest rohkem geneetikas mitte niivõrd meditsiin – võib öelda, et see on suisa läbi käidud teema –, vaid käitumine, õppimine, mõtlemine ja aju tegevus laiemalt. Need on geneetilises mõttes väga huvitavad uurimisülesanded.

Teisena tooksin välja islandlase Unnur Thorsteidndottiri, kes räägib Islandi biopangast deCode, millega alustati umbes samal ajal kui Eesti Geenivaramu. Tegelikult alustasid nemad natuke varem, aga võtsid kohe teise mudeli, s.t alustasid koostööd ravimifirmadega. Alguses oli selleks Roche ja viimati ostis ennast sinna sisse Ameerika suur ravimikompanii AMGen, kes maksis enda eest 415 miljonit dollarit ja nad väitsid, et teenisid selle raha esimese 15 kuuga tagasi, sest ühe ravimi arendus maksab tänapäeval kuni miljard dollarit ja kui kolmanda faasi arendusjärgus ravimi katsetus peatatakse, sest andmed näitavad, et asja ei saa, siis säästetakse juba vähemalt 500 miljonit dollarit. AMGen peatas deCode’i andmetele tuginedes mõne ravimi katsetused, sest andmed näitasid, et ravim ei hakka tööle. Seega Thorsteidi tütar räägib meile lähemalt, mida seal deCode’is tehakse ja mul endal on huvitav saalist kuulata, kui palju tal AMGen lubab rääkida ja oma plaanidelt katet kergitada. Neil on kuni 100 000 koeproovi ja akadeemiliste asutustega nad eriti koostööd ei tee, seega on oodata huvitavat ettekannet.

 

Geenifoorum on geneetikute, arstide, molekulaarbioloogide ja biotehnoloogide pidupäev

Eesti teaduse eri valdkondades on konverentse, sümpoosione ja seminare, mille korraldusjada ulatub aastakümnete või siis vähemalt paari aastakümne taha. Siiski eristub geneetikute korraldatav geenifoorum oma rahvusvahelise ulatuse, ettekandjate ja kuulajate, nii traditsioonide kui ka ladusa korralduse poolest. Selle aasta 9.–10. juunini toimub Tartus geenifoorum juba 16. korda. Seekordse konverentsi pealkiri on „Personaalne genoom – uus tasand genoomikas“. Tänavune geenifoorum on tähelepanuväärne veel selle poolest, et on kolmepäevane ja klassikalisele geneetikute päevapaarile on lisatud laupäevane minisümpoosion arstidele.

Mis siis teeb geenifoorumi nii eriliseks, tõeliseks geneetikute, arstide, molekulaarbioloogide ja biotehnoloogide pidupäevaks? Peamiselt esinejate ja ettekannete formaat. Igal ettekandjal on ettekandmiseks 30–40 minutit, et põhjalikult ja süsteemselt oma jutt ära rääkida. Teiseks, ettekandjad on kõik rahvusvahelist päritolu ja kuigi rõhutakse alati ka tippteadusele (16 aasta jooksul on esinemas käinud üks Nobeli auhinna laureaat ja terve plejaad teaduskeskuste juhte, teaduslikke autoriteete ja arvamusliidreid), jälgitakse alati ka esineja esinemisoskust. Alati on teretulnud karismaatilised ja säravad etlejad.

Pikaaegne traditsioon on see, et kahepäevase programmi sees saab sõna paar eesti teadlast, ülejäänud on kõik välismaalased. Rahvusvaheline on ka kuulajaskond. Läti, Leedu, Soome ja muude lähiriikide teadlased on geenifoorumi juba ammu omaks võtnud. Keskmiselt külastab konverentsi 250 osalejat, kord tippaastal oli osavõtjaid ligi 400. Kolmandaks teeb konverentsi meeldivaks seltsielu, mis ei ole sugugi vähetähtis kontaktide loomiseks ja mõttevahetuseks. Esimese päeva õhtused vastuvõtud on täis tõelist, mitte pseudoglamuuri, intellektuaalset diskussioonisädelust.

Geenifoorumi pealkirjade järgi saab jälgida valdkonna arengut, mis võrreldes teiste teadusvaldkondadega on ülikiire. Geneetikasse, täpsemalt, inimese oomikasse panustavad tänapäeval paljud riigid suuri summasid. Näiteks alustati personaalsest meditsiinist rääkimist juba neliteist aastat tagasi 2002. aastal, mil tollase geenifoorumi pealkiri oli „Personaalne meditsiin: müüt või tegelikkus“, aasta hiljem „Kaksikheeliksi poolsajand“. Aastal 2005 oli pealkirjaks „Geneetiline meditsiin – võimaluste paljusus“, 2009 „Uued horisondid genoomikas“ jne. Eelmisel aastal kandis geenifoorum pealkirja „Genoomika – lõpuks ometi personaalne“ ja oli läbilõikeks valdkonna arengust.